薛岳从锡澄线撤退后，升任抗日战争第三战区前敌总司令，驻节屯溪，收容整顿队伍，深入杭、嘉、京、芜一带敌后，切断水陆交通，以策应抗日战争第五战区对敌作战。他根据当时“于战略守势中取战术之攻势”及“以正规军防御，以游击队攻之”的作战方针，首先从第十九集团军中抽调部分官兵组织游击队，以孔荷宠为游击队总指挥，建立机构，制定方针，授予“两大任务”和“三大战法”，即：打倒活的敌人，摧毁死的地物和绕袭、埋伏、扰乱。
1938年5月，薛岳被调任抗日战争第一战区第一兵团总司令，驻节河南开封，指挥国民革命军第七十四军、国民革命军第71军、国民革命军第64军、国民革命军第八军诸军，以及国民革命军第三集团军、新编第三十五、八十八师的和二六四旅进行兰封会战。他确定首先在兰封及其附近，消灭从荷泽南犯之日军第13师团；然后移兵歼灭鲁西、豫东之其他敌军，以达到保卫京汉铁路，阻止日军西进之目的。
5月14日，土肥原的第十三师团，分乘数百辆战车、汽车和大炮牵引车从荷泽南窜。几天之内，连陷内黄、仪封、野鸡岗、楚庄砦等地，企图消灭兰封地区守军主力，进而占领京围武汉。薛岳先后收复了内黄、野鸡岗等地。但因国民革命军第27军军长桂永清擅自弃守要地兰封，使整个作战计划遭到破坏。他向国民政府军事委员会控告，将桂革职后，重新调整布置，夺回兰封，并将日军压至三义砦、兴集和罗王砦三个据点，进行围攻。就在歼灭在望的时刻，负责阻击从鲁西南下增援之敌的第八军，违令退出归德，使鲁西日军继续西犯，支援被围困之敌。
5月30日，薛岳升任第一战区前敌总司令，指挥第一兵团和第二兵团的汤恩伯、商震、孙桐萱、曹福林等部。6月1日，日军兵分两路，一路从归德等地西犯，占领了睢县，迫近兰封、杞县，一路向太康进犯，以解被困在三义砦、曲兴集、罗王砦土肥原部之围，进而攻击开封、兰封等地。蒋介石怕主力被消灭，令薛岳将部队撤往京汉铁路以西山地，前敌总司令部迁往洛阳。
6月9日，蒋介石颁布武汉卫戍区战斗序列。薛岳任该卫戍区第一兵团总司令。不久，为第九战区第一兵团总司令。
7月，日军侵占九江之后，以第一○一、一○六、第九师团和近卫师团一部，分别由湖口、九江南犯，企图占领南昌，进而占据湖南长沙和粤汉铁路，从南面包围武汉。
8月1日，薛岳奉命指挥南浔铁路沿线和鄱阳湖沿岸的防卫，以粉碎日军从南面包围武汉的企图。他令国民革命军第25军担任盛家咀至星子一带的湖防，国民革命军第70军占领牛头山、金官桥之线；第八军占领十里山、钻林山之线，第四军占领车轮北端山、鸡公岭、皇天脑预备战地，国民革命军第64军控制中岩、大岩、茶子山、胡罗婆尖一带山地；第七十四军控制德安附近，国民革命军第66军控制乐化附近。这样，在南浔正面构成“反八字形阵地，如袋捕鼠，又如飞剪，敌犯右则中左应，犯左则中右应”。随即，在金官桥、星子、黄老门、瑞昌一带相继阻击日军。东、西孤岭一战歼灭一○一师团大部，并将一○六师团阻于马回岭。
9月中旬，为解除一○一、一○六师团之困境，日军第二十七师团向瑞、武进犯，攻陷茶陵园、白石崖等地。这时，薛岳迅速地从南浔线正面调集主力部队，以优势兵力向敌进攻，在麒麟峰全歼铃木联队。同时，第一六o师也在三角尖、金轮峰、南康尖歼敌七八百名。
10月2日，日军第一○六师团乘薛岳将正面兵力调往瑞武一线之机，迂回到万家岭的哗街、老虎尖石一带，企图解救第二十七师团之危。薛岳立即调集德安、星子、瑞昌、武宁和南浔三方兵力，以绝对优势围歼窜犯之敌。他以第四军之九十师由大小金山向万家岭及其东北之敌攻击，第七十四军之五十八师由狮子崖墩上郭向万家岭、王家山之敌攻击，第一四二师(附新十五师之一团)进出口乌童岭、梨山一线，向石堡山之敌攻击，预第六师(附第九十一师之一旅)进出于斗姆岭、马鞍山、凤凰山以东地区，向石堡山北端王家岭之敌攻击，第九十一师(一旅)迅速肃清头口附近之敌，尔后进出邓家山，协助预六师之攻击，并切断敌北溃道路，新第十三师以一个团，由丛树宝向何家山、凤凰山、石堡山西北之敌攻击。
7日，薛岳指挥各路部队发起总攻。至10日，第六十六军击溃万家岭、茅坪聂、老虎尖、石堡山之敌后，又击敌于田步苏；第四军攻占扁担山，第七十四军攻占张古山。这时，敌一○六师团除逃脱千余人外，其第一二三(木岛)联队、一四五(池田)联队和一○一师团的一四九(津田)联队以及配属部队，计一万余人，全部被消灭，并有三百余人被俘。新四军军长叶挺称：“万家岭大捷，挽洪都于垂危，作江汉之保障，并与平型关、台儿庄