在古坟时代的公元4世纪中，宇土半岛深处就有人建造前呈方形后呈圆形的坟墓，之后传及全县各地，被称为“火之君”的豪族享权一时。
从熊本县菊水町的江田船山古坟中的出土文物即可看出，在公元6、7世纪（古坟时代末期），已有某些豪族开始对外进行交流。一些被称为“装饰古坟”的墓壁上有绘画及文字，而另一些古坟则在墓前竖立石人与石制品，风格独特的古坟相当风靡。
公元527年，筑紫国（福冈县）的统治者磐井发起的叛乱，被日本中央政府镇压。之后中央政府就在日本全国各地指定了政府的直辖土地，并将土地命名为“屯仓”，同时将屯仓制度列入日本全国政治体制之中。
公元7世纪末至9世纪初（律令时代），富饶的熊本县在九州岛当中成为唯一的大国。在8世纪编纂的短歌集“万叶集”中，有歌颂熊本风土人情的诗篇。
8世纪末至12世纪末，进入平安时代之后，肥后国（熊本县）被划分为14个郡及下属99个乡。在庄园最盛行的时期，肥后建起了“阿苏”、“鹿子木、”、“山鹿”等10个大庄园，武士团便由此而生并日趋活跃。
公元12世纪末，到了镰仓时代，日本中央政府任命武士们担任地方首长及庄园主，由此，“阿苏氏族”、“菊池氏族”及“小代氏族”在各地壮大了其权势。
与此同时，镰仓诸侯的亲信“相良氏族”又统治了球磨地区，并将佛教文化在球磨地区进行了普及。
到了南北朝时期，九州受中央权利斗争的影响分成了对立的两大派系。由于菊池氏族的势力逐渐强大，使得阿苏、名和、相良等氏族也不得不努力壮大队伍。
但到了室町末期，在菊池氏族的势力衰退后，丰后（大分县）的“大友”、肥前（佐贺县）的“龙造寺”及萨摩（鹿儿岛）的“岛津”三大氏族蜂拥而起，致使肥后国成了三大氏族争夺的中心。这个烽火争夺被岛津势力所压倒。之后，岛津氏族的势力在丰臣秀吉平定九州后，顺归于丰臣秀吉。
1587年，丰臣秀吉平定了九州政局之后，任命佐佐成政为肥后国国王。
后由于国民的反抗，佐佐丧失了权位。接着，加藤清正在县北、小西行长在县南、相良在球磨稳固了自己的势力范围。
1600年的关原之战中，小西行长战败灭亡，加藤清正承其后统一了肥后并兴建了熊本城。
清正在其领土内，亲自着手于土木、治水工程的建设，诸多业绩一直流传。
1632年，细川氏族继加藤氏族开始统治肥后，就以熊本城为中心建立了“54万石”（“石”是那时的重量单位，“石”的数字越大，就说明此地越富饶。1石等于150公斤）政权、并致力于推广茶道“肥后古流”、能艺“喜多流，金春流”、发展熊本独自特色的“肥后六花”园艺、相扑“吉田司家”、“肥后镶嵌”等的文化。细川氏族第3代细川忠利执政时，他便将剑客宫本武藏邀请到熊本，在熊本度过了晚年，其间著《五轮书》名著。
由于统辖县南的小西是天主教大名，加之天草靠近长崎，因此天主教广泛渗透在文化之中，通过在天草修建了“天草学林”学校，从而使拉丁语、天文学等天主教文化得到了一度繁荣。
但在1613年发出了禁止信仰天主教的命令之后，对天主教教徒的镇压便越来越加残酷。
苦于繁重苛捐杂税的3万7千天草农民终于在1637年揭竿而起，发动了历史上有名的“天草岛原之乱”起义。
起义的开端是国家翌年强行命令锁国的重要原因之一。之后直至明治维新，天草一直是江户幕府的领地。
1869年日本全国各地的诸侯将土地与统治民众的权利交还于新政府（天皇）。
后由于废藩置县制度的推行，熊本藩在1871年改名为熊本县，人吉藩改名为人吉县，而天草则一时被编入了长崎县境内。
在熊本相继成立了熊本医学校与熊本洋学校等。通过西洋文明的普及，推动了熊本现代化的进程，在1876年熊本县诞生了。
与此同时，武士们对新政府的不满日益增大，年两年间武士们以熊本为主战场，分别发动了神风连之乱与西南战争。
华军第一野战师第一旅第一团，加上一支炮兵营，一支师属骑兵连，总数只不过3000多人。
而熊本城有10000多日本政府军，且多为精锐，要打下来，难度不小。
幸好熊本城外面就是铁路线，由于行军速度快，华军仍然保持了偷袭的隐蔽性和突然性。