孙峻死后，年仅二十六岁的孙綝开始上台执政，作为孙吴新一代的掌权者，孙綝年轻气盛，做事肆无忌惮，不计后果，他在掌权后先是弄死了滕胤、朱据，后和吴主孙亮的矛盾又激化，最终孙綝废黜孙亮。
【击败滕、吕】
孙綝是孙静的曾孙、孙峻的堂弟，孙峻死前，孙綝仅为偏将军，孙峻死后，朝廷任命孙綝为侍中兼武卫将军，领中外诸军事，受命代理主持朝政，接替孙峻掌控了东吴最高的权力。
原本吴国众臣就对孙峻以宗室身份独揽大权以及作恶多端而不满，因此不希望再看到同为皇亲宗室的孙綝继续垄断朝廷大权。滕胤的连襟骠骑将军吕据联络北伐前线诸将上书推荐滕胤为丞相，希望以此分割孙綝的权力，防止他擅权专政。但孙綝则任命滕胤为大司马，代替不久前逝世的吕岱镇守武昌。
于是本来领兵北伐的吕据率军返回，派人通知滕胤，密谋推翻孙綝。孙綝知道后，一方面派兵攻击吕据，另外派遗侍中左将军华融，中书丞丁晏要滕胤立刻出发捉拿吕据。滕胤见状，立刻拥兵自卫，并向典军杨崇及羽林督孙咨说是孙綝作乱，逼华融等人作书驳斥孙綝。孙綝则上表说滕胤造反，派将军刘丞派兵围困滕胤。滕胤于是逼迫华融、孙咨等人矫诏发兵协助自己，华融等因不从而被杀。
在建业外，中书捧着皇帝诏书，和文钦、刘纂、唐咨等人一起前往攻取吕据，孙綝又派自己的堂兄孙宪率都下兵迎击吕据于江都。当时吕据手下人劝他投降魏国，吕据说：“我耻为叛臣。”于是自杀。
滕胤以为吕据会依期与他会合，于是继续等待，其间面色不变，谈笑如常。当时有部下劝说滕胤引兵进攻皇宫的苍龙门，驻守皇宫的禁军将士见到滕胤后，必然离开孙綝而听从滕胤的调遣，滕胤便可入据皇宫，以皇帝的名义下诏诛杀孙綝。但滕胤不敢轻易举兵包围皇宫，又仗着与吕据会依约前来支援，于是命令部下继续坚守。不久后吕据兵败自尽，孙綝集结军队向滕胤进攻。滕胤及其他将士等数十人战败被杀，其后孙綝下令诛灭了滕胤、吕据的三族。
平定滕胤、朱据之乱后，孙綝暂时控制住了局面，继而迁为大将军，受封为永宁侯。
【乱象频发】
假节驻守夏口的镇军将军孙壹是吕据、滕胤的妻兄，而且其弟孙封又因为参与密谋后失败自杀。孙綝于是派遣镇南将军朱异偷袭孙壹，迫使孙壹率部曲千余口逃奔曹魏。
孙綝的从兄孙虑在孙峻执政时很受厚待，在帮助孙綝平定吕据等人的发难后，得到的待遇反而比孙峻时少，于是很不满，与将军王惇共谋杀害孙綝。孙綝发觉后杀掉了王惇，孙虑被迫服药自杀。
太平二年（257），魏国的征东大将军诸葛诞起义对抗司马昭，派儿子到吴国请求支援，孙綝遂派遣文钦、唐咨与全端、全怿等人带领三万人为先路支援，后亲自领兵押后，再以朱异为假节大都督，支援寿春，然而朱异在前线两度被击败，补给也被摧毁，孙綝要求朱异死战，被拒绝，后来孙綝处死朱异，自己退还建业。
当时施绩为骠骑将军。施绩担心吴国内部不安，魏国会趁虚而入，便秘密与蜀汉通信，结交蜀汉一同防御。蜀汉于是派遣右将军阎宇率领五千将兵增强防守白帝城，待必要时支援施绩。
【废黜孙亮】
太平二年（257），年仅十五岁的孙亮可能趁着孙綝不在的机会开始亲政，孙綝回来后虽然无法改变既定事实，但却对孙亮多加掣肘，孙亮也派人问责孙綝救援不成而诛杀大将之过。
孙綝害怕孙亮会对自己不利，回到建业并称病不上朝谒见孙亮。他在朱雀桥南边修建宫室，命令其弟威远将军孙据负责宿卫宫禁苍龙门，弟武卫将军孙恩、偏将军孙干、长水校尉孙闿分别驻守各个营地，想要以此来控制朝政以求自保。
太平三年（258），孙亮因为对孙綝不臣的行径大为不满，于是借口追究其三姐朱公主孙鲁育被杀事件的原委，降诏怒责孙綝的亲信虎林督朱熊与外部督朱损当年没有匡正孙峻诛杀鲁育公主的错误。孙綝上表入谏求情，但孙亮不予准许，派遣左将军丁奉诛杀了朱熊与朱损。
此时，孙亮与孙綝的矛盾已经公开化了，因此孙亮则私下与其大姐全公主孙鲁班、太常全尚、将军刘承等讨论诛杀孙綝事宜。但谋事不密，被孙亮的一个妃子知晓，那个妃子是孙綝从外甥女，于是偷偷向孙綝密报此事。
不过此事在《江表传》里另有记载，认为是全尚的妻子孙氏泄密。据《江表传》记载：孙亮欲除孙綝，对全尚之子全纪说：“孙綝极恶，现在规划着要抓捕他。你父亲现在是中军都督，让他严整兵马。我自己会率领宿卫虎骑、左右无难等军队围困他，以诏书让他束手就擒。你去了，秘密告诉你的父亲，不要让你母亲知晓。女人不明白国家大事，她又是孙綝堂姐，见面怕是会泄露军情。这就耽误我了。”
然而全尚谋事不密，告诉妻子孙氏，孙氏于是密告孙綝，孙綝乘夜发兵往废孙亮，天明时兵已围宫。孙亮大怒，上马带鞬执弓欲出，说道：“我是大帝的嫡子，在位已有五年，谁敢不服从？！”侍中近臣及乳母等一起阻止之孙亮，于是孙亮不得出，二日不进食，并骂其妻全皇后道：“你父亲如此昏庸，败我大事！“
当时孙綝已经连夜带兵缉拿了全尚