东胡王愈来愈骄傲，向西进犯侵扰。东胡与匈奴之间有一块空地，没人居住，这地方有一千多里，双方都在这空地的两边修起哨所。
东胡派使者对冒顿说：“匈奴同我们交界的哨所以外的空地，你们匈奴不能去，我们想占有它。”
冒顿征求群臣意见，群臣中有人说：“这是被丢弃的空地，给他们也可以，不给他们也可以。”于是冒顿大怒，说：“土地，是国家的根本，怎可给他们！”
于是冒顿杀掉了那些说给东胡空地的人杀了。立即上马，命令国内如有后者就杀头，于是他率军向东袭击东胡。
东胡最初轻视匈奴，因此没做防备。等到冒顿领兵到来，一开战东胡就大败，东胡王也被消灭，匈奴俘虏掠夺了东胡百姓和牲畜财产。
此后冒顿又乘胜发兵，向西驱逐走月氏，向南吞并楼烦等部落，还收复了被秦国蒙恬夺取的匈奴领地，占领了秦朝北部的部分地区，经过一系列的大征伐，北方各族无不臣服匈奴，至此，冒顿雄踞大漠南北，直接威胁中原。统一了现在的蒙古草原，建立了强大的匈奴帝国。匈奴帝国疆域十分广阔，疆域最东达到辽河流域，最西到达葱岭（现帕米尔高原），南达秦长城，北抵贝加尔湖一带。这也是匈奴帝国史上最强大的时期。
这时汉军正与项羽的大军相互抗争，中原地区被战争搞得疲惫不堪，所以冒顿才能独自强大，拥有能拉弓射箭的军队三十余万。
后来，冒顿又征服了北方的浑庚、屈射、丁零、鬲昆、薪犁诸国。于是匈奴的贵族、大臣都心服冒顿，认为冒顿单于是贤能的。
这时，刘邦刚刚平定了中原，把韩王信改派到代地，建都马邑城。公元前201年（汉高祖六年），匈奴大规模进攻马邑，韩王信投降了匈奴。匈奴得到了韩信，于是率兵向南越过了句注山，攻打太原，直到晋阳城下。
公元前200年（汉高祖七年），刘邦亲自领兵前去迎击匈奴，正遇上冬天严寒下雪的天气，将士冻掉手指的有十分之二三，于是冒顿假装失败逃跑，引诱汉军。汉军追赶冒顿，冒顿把他的精锐军队隐藏起来，只出现了一些老弱残兵。于是汉朝出动全部军队，多半是步兵，共三十二万人，向北追击匈奴。刘邦到达平城时，汉朝的步兵还未全到，冒顿指挥他的四十万精锐骑兵，在白登山把刘邦包围起来。七天之内，汉军内外不能相互救助军粮。匈奴的骑兵，在西方的全是白马，在东方的全是青马，在北方的全是黑马，在南方的全是赤色马。
在陈平的建议下，刘邦派使者秘密地送给阏氏很多礼物，阏氏就对冒顿说：“两方的君王不能相互围困。如果得到汉朝的土地，单于终究是不能在那里居住的。而且汉王也有神的帮助，希望单于认真考虑这件事。”冒顿与韩王信的将军王黄和赵利约定了会师的日期，但王黄与赵利的军队没按时到来，冒顿疑心他们同汉军有预谋，就采纳了阏氏的建议，解除了包围圈的一角。于是刘邦命令战士都拉满弓，箭上弦，面朝外，从冒顿解围的那个通道一直冲出来，最后同汉朝大军相会合。冒顿于是领兵而去，而刘邦也率兵归来，派刘敬到匈奴缔结和亲的盟约。
此后，韩王信当上匈奴的将军，他同赵利和王黄屡次违背汉与匈奴所订的盟约，侵扰掠夺代郡和云中郡。过了不久的时间，汉朝将军陈豨谋反，又合韩信合谋进攻代地。汉朝派遣樊哙前去抵御他们，重新攻占了代郡、雁门和云中等郡县，但却没有越过边塞。这时，匈奴因为一些汉朝的将军前来投降，所以冒顿常常往来于代地，进行侵扰劫夺活动。
于是汉朝对此感到忧虑，刘邦派刘敬送汉朝皇族的公主去给单于当阏氏，每年奉送给匈奴一定数量的棉絮、缯、酒、米和食物，相互结为兄弟，实行和亲政策，冒顿才稍为停止侵扰活动。后来，燕王卢绾造反，率领他的党徒数千人投降了匈奴，往来于上谷以东，给当地人造成苦难。
公元前195年（汉十二年），刘邦驾崩，冒顿写信给吕后说：“我是孤独寂寞的君主，生在沼泽，长在草原，我多次到边境来，希望能到中原游览一番。陛下独立为君，也是孤独寂寞，一个人居住，我们两个寡居的君主都很不快乐，无以自娱，还不如我们以己所有，换己所无。”吕后阅读信后，认为自己受到了极大的挑衅和侮辱，准备杀掉匈奴使者，发兵征讨匈奴。这时候降臣季布劝阻作罢，称匈奴就如同qín_shòu，不值得为他们的话动怒。吕后冷静地给冒顿回了一封信：“单于没有忘记敝国，还赏赐我们书信，我们诚惶诚恐，我年老气衰，头发牙齿都已脱落，走路也不稳，不值得单于为我屈尊玷污自己，敝国没有做错什么，还请单于宽恕。”然后继续送给冒顿车、马等贡品。
冒顿阅读完信后，认为吕后非寻常的人物，于是收敛起来，回赠礼物，正式答应和亲。吕后死后，冒顿继续多次出兵骚扰汉朝。
到刘恒刚刚继位时，又推行和亲之事。公元前177年（汉文帝前元三年