景元四年(263年)五月，魏军兵分三路，大举伐蜀。
杜预被委任为主力军统帅钟会的镇西将军府长史。
魏军攻灭蜀汉，钟会联合蜀将姜维谋反，准备杀害同来的魏军将领，以割据益州。次年正月，钟会在实施计划时，被乱兵杀死。在这场变乱中，钟会的许多僚属丧生。他的同僚都遇害，杜预凭借智慧幸免于难。
事后，因功被增封一千户。
咸熙元年(264年)七月，司马昭命杜预参与法律的制定。
这部法律即是《晋律》，它上承《汉律》，下启《唐律》，对后世的封建法律有很大的影响。名义上主持修律的官员是贾充，而实际上杜预担负了最繁重的劳动，《晋律》的所有注解都是由他完成的。
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泰始六年(270年)年初，杜预因得罪司隶校尉石鉴，被解除守河南尹的职务。六月，司马炎启用他出镇边关。杜预刚刚在秦州就任，与他素来不睦的石鉴也到达此处。
石鉴以安西将军之职都督秦州诸军事，是杜预的上司。
石鉴官报私仇，命令只有三百士兵、百匹坐骑的杜预出击。
杜预识破石鉴的阴谋，不肯去送死。他顶撞石鉴说，草盛马肥的六月根本不适合同鲜卑人作战，交战的时间只能定在第二年的春天。杜预把他的意见归纳为“五不可，四不须”，拒绝出兵。这下激怒了石鉴。他找个罪名，将杜预逮捕送交给廷尉治罪。
听说他获罪，他的妻子高陆公主直接找到了皇上司马炎。高陆公主是司马炎的亲姑姑，对他说此事，不得连打再骂的？因此杜预的性命无虞，但仍丢掉了爵位。不久，石鉴在一次战斗中，被秃发树机能打得惨败，事实证明杜预的意见是正确的。
很快，他被任命为度支尚书，掌管**的经济财政事宜。
此后一直到咸宁四年(278年)，杜预共担任了七年晋国的财政部长（度支尚书）。
在任上，杜预共向晋武帝提出过五十多项治国治军的建议，其中包括常平仓的兴建、谷价的调整、盐运的管理、课调的制定和边防的建置等等。
此外，他还充分施展自己的聪明才智，积极进行科学发明。杜预制造成功人排新器，并复制出久已失传的欹（qi）器。为了解决洛阳的交通问题，他力排众议，主持修建了富平津大桥。在建桥过程中，从设计到施工杜预都付出了极大的心血。
杜预发现当时通行的历法不合晷度，经过计算，纠正了其中的差舛，修订出《二元乾度历》。此历经过验证，终于取代时历，通行于世。
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司马炎登位以后一直想发动灭吴战争，但西晋朝廷内部的意见并不一致。除羊祜、张华等少数大臣支持司马炎的想法外，大多数人态度暧昧。
咸宁四年(278年)春季，荆州前线的晋军主帅羊祜突然病重，一直优柔寡断的司马炎有些后悔，想让羊祜带病出征，但羊祜很快去世了。
临终前，羊祜向司马炎举荐杜预接替自己，认为他完全可以担此重任。
十一月，司马炎改任杜预为镇南大将军。受命之后，杜预南下襄阳(今湖北襄阳)，为即将开始的灭吴战争作战前准备。
杜预到达荆州后，积极进行军事部署，同时派兵奇袭西陵。
夺得西陵之后，他立即上书司马炎请求开战。
当杜预的这次上书被人送到司马炎那里的时候，大臣张华正在陪司马炎下棋。
张华看到信后，立即推开棋盘，劝司马炎不要再优柔寡断了，恳求他采纳杜预的建议。司马炎终于下定决心，立即发兵攻打孙吴。
咸宁五年(279年)十一月，晋武帝调集大军二十多万，兵分六路，水陆齐进，大举进攻东吴。杜预在这次战争中并没有担任主帅，晋武帝只是任命他为西线指挥，具体任务是取江陵、占荆州，并且在荆州地区负责调遣益州刺史王浚的水师。
太康元年(280年)正月，杜预命令他的军队包围江陵，围而不歼。在切断了江陵和外部的联系之后，他立即调动兵力向西夺取沿江的一些城池。
在扫清江陵的外围之后，杜预很快拿下江陵，占据荆州。
杜预还分兵南下，攻占了交州、广州地区，也就是现在广西、广东一带。整个灭吴一役，杜预功勋卓著。
杜预本人，几乎没有什么武艺。《晋书》本传讲，他连骑马都不会，射箭的技术也很糟糕。但每有军事活动，朝廷都要召他参谋规划。他知彼知己，善于同敌人斗智。
在灭吴战争中，吴人最恨杜预，主要是因为他善于用兵，常常给敌人以致命打击。
杜预有大脖子病（一般是甲状腺肿大），吴人就给狗脖子上戴个水瓢，看见长包的树，写上“杜预颈”，然后砍掉，借以发泄对杜预的仇恨。
西晋灭亡孙吴的战争是中国历史上一次重要的战争。它结束了汉末三国以来分裂割据的状态，使中国重归一统。它也是魏晋南北朝四百年间唯一成功的一次统一战争。杜预在这次战争中显示了卓越的军事才能，功绩是非常突出的。
西晋灭吴、统一全国后，杜预因功受封当阳县侯，增食邑至九千六百户，其子杜耽也受封为亭侯，食邑千户，更赐八千匹绢，杜预继续镇守襄阳。
他反对天下安定了就要废弃军备的观点，在任职期间，始终没有放松部队的训练。
在荆州，杜预兴建了一些水利工程。其中，在整修前代