唐玄宗得知了高仙芝的处境，当机立断，让他取代夫蒙灵詧，并授予高仙芝鸿胪卿、御史中丞，征夫蒙灵詧入朝。这下，高仙芝可以一出恶气了，所有的人都是这样想的，不料，
高仙芝对夫蒙灵詧依然恭恭敬敬，“趋走如故”，夫蒙灵詧越发不安。高仙芝知道，如果不把话挑明，所有与自己有积怨的人都会提心吊胆。
以前，副都护程千里、押衙毕思琛、行官王滔、康怀顺、陈奉忠等人都在夫蒙灵詧的面前说过高仙芝的坏话，高仙芝把他们都找来了，
当面了断恩怨，他斥责程千里，“你面似男儿，心如妇人，是怎么回事”，又对毕思琛说，“你这胡人无法无天，夺了我城东几千亩地的好田庄，还记得吗”，
毕思琛颇为幽默，他对曰，“那是你看我生活艰难送给我的”，高仙芝笑了，“那时候你作威作福，我是怕你，哪里是可怜你呢，
这些话我要是不当面说出来，你们说不定整天忧虑，说出来了就没事了”，又把王滔等人拉下去打了一顿，然后统统释放，“由是军情不惧”。
高仙芝身为安西四镇节度使，大权在握，封常清得到了他充分的信任，
负责四镇的仓库、屯田、甲仗、支度、营田等事务。以后，高仙芝每逢出征，经常让封常清担任留后使，代管军政大事。封常清坚毅果决，治军严谨，很快就作出了一件震慑全军的事情。
高仙芝乳母的儿子郑德诠做到了军中的郎将，高仙芝的乳母也住在高家内宅，高仙芝把郑德诠当作亲兄弟一般，“家事皆令知之”，因此郑德诠在军中颇有威望。封常清每次办事回来，
诸将都前去拜见，只有郑德诠不以为然，甚至骑马从封常清身边冲过，完全不把留后使封常清放在眼里，封常清到了使院，
叫人召来郑德诠，以军法处置他，杖打六十。高仙芝的母亲和乳母闻讯赶来，却进不了门，在门外急得号啕大哭，高仙芝得知消息也很吃惊，此时，
郑德诠已被棍棒活活打死。高仙芝见到了封常清，却说不出一句话来，封常清也不向高仙芝谢罪。后来，有两位将军犯了罪，同样被封常清处死，唐军军纪整肃，焕然一新，高仙芝对封常清更加看重。
封常清有条不紊的后勤供应，让前方打仗的高仙芝处处省心，成为赫赫有名的常胜将军。天宝八年（公元749年），吐火罗（今阿富汗北部，在小勃律以西）叶护失里怛伽罗上表，“朅师王亲附吐蕃，因苦小勃律镇军，阻其粮道。
臣思破凶徒，望发安西兵，以来岁正月至小勃律，六月至大勃律。”高仙芝又一次出征了，这次的目的地比小勃律国更为遥远，短短数月，
唐军来往朅师国（今巴基斯坦奇特拉尔），将朅师国的军队打得落花流水，俘虏了朅师国王勃特没，唐朝立了勃特没的兄长素迦为朅师王。大唐威名远震，
连印度河河谷地区的个失密国王都因为仰慕大唐，多次上表要求与大唐合作，共同对付吐蕃的威胁。吐蕃几次吃了高仙芝的大亏，对唐军畏惧如虎，丝绸之路的南线得以长期畅通无阻。
此时的阿拉伯帝国也发生了内战，阿拔斯王朝取代了伍麦叶王朝，其势力渗透到中亚诸国，强迫被征服地区上交重税，与大唐在中亚的霸权产生了激烈的冲突，
于是，怛罗斯（今哈萨克江布尔城附近）战役终于在公元751年爆发了，其起因就是高仙芝对石国（今乌孜别克斯坦塔什干）发动的战争。
天宝九年，高仙芝以石国王“无藩臣礼”为借口，带兵讨伐石国。细看史书，就会发现这种理由是十分牵强的，背后包含了强烈的功利心。
天宝末年，为了满足唐玄宗开疆拓土的宏愿，边将们往往不择手段，想出一些匪夷所思的花样。
安禄山设置酒宴，灌醉契丹、奚族的酋长，然后就在酒宴上割下他们的脑袋，还坑杀随从数千人。
高仙芝假装和石国国王和谈，却发动了突然袭击，俘虏了石国国王，对石国大肆抢掠，对石国百姓施行了种族灭绝。
在这之前，石国对大唐一直是进贡不断的，有《册府元龟》为证，但是，强权即真理这句话至今没有过时，弱国没有话语权。
石国王子逃走了，他把高仙芝欺诈贪暴的行径遍告诸胡部落。诸胡部落震怒了，联合大食国（阿拉伯帝国），准备进攻安西四镇。
高仙芝得知消息，决定先发制人，率领包括拔汗那、葛逻禄人在内的藩汉联军三万人深入大食国境，在怛罗斯（今哈萨克江布尔城附近）与大食国的六万精锐展开了激战，双方杀了五天五夜，不分胜负。
在这关键时刻，唐军阵营中的葛逻禄人被大食国将领收买，临阵倒戈，与大食国军队一起夹攻唐军，唐军敌友难辨，乱了阵脚，终至溃败。
右威卫将军李嗣业奋力杀开一条血路，才保着高仙芝和数千唐军离开了战场。大食国军队胜得极其艰苦和侥幸，唐军损失惨重，但未伤元气和根本。
后来，出于对付吐蕃的共同利益，唐朝和大食很快和好了，如果没有后来的“安史之乱”，唐朝的武力扩张应该还会继续。史料上记载被俘的唐军中有造纸工匠，是他们将造纸术传到了西方，史家对此存有疑义
，当时，大唐的陆路交通和海上交通都如此发达，难道这么长的时间没人知道造纸术是好东西？但是，怛罗斯战役的确改变